Momolotiniib on suukaudne Janus kinaas (JAK1\/JAK2) ja Activaator AchamicalBooki retseptori 1. tüüpi (ACVR1) inhibiitor, mille avastas Cytopia uuringud ja mille on välja töötanud GlaxosmithKline (GSK). Selle kiitis selle heaks USA FDA 2023. aasta septembris ja sellest sai esimene ja ainus sihitud ravim aneemiaga müelofibroosiga patsientide raviks.
Molotiniib pärsib ebanormaalset signaaliülekannet, seondudes konkurentsivõimeliselt JAK1\/JAK2 ATP saitidega, sihtides samal ajal ACVR1, et reguleerida heptsidiini taset ja parandada aneemia sümptomeid. Kliinilised uuringud on näidanud, et mootiniib vähendab märkimisväärselt vereülekande sõltuvust, võimaldab patsientidel saavutada vereülekande sõltumatust ja tal on hea pikaajaline ravitaluvus ilma kroonilise toksilisuse kogunemise riski ilma. Võrreldes teiste JAK -i inhibiitoritega, näiteks Luketiniib, puruneb selle ainulaadne kahekordne mehhanism traditsiooniliste ravimeetodite piirangute kaudu, mis ainult leevendavad splenomegaaliat või sümptomeid, pakkudes uuenduslikku valikut müelofibroosiga patsientidele, kes on keerulised aneemiaga, ühendades haiguse paranduse ja aneemia paranemise.
Molotiniib, molekulaarne valem: C23H22N6O2, molekulmass: 414,46.
Molotinib CAS: 1056634-68-4
Keemiline nimi on n - (tsüanometüül) -4- (2- ((4- metüülfenüül) amino) pürimidiin -4- yl) bensamiid.
1. marsruut:
1. samm: tetratratrifenüülfosfiini pallaadiumiga katalüüsitud Suzuki sidumine 60% saagikusega
2. samm: happekatalüüsitud SNAR-i reaktsioon, estri aluse hüdrolüüs, kaheastmeline saagis 88%
3
2. marsruut:
1. samm: happelistes tingimustes reageerib aniliin tsüanamiidiga, et saada guanidiini struktuur saagikusega 78%
2. samm: sisestage DMF-DMA abil vinüüldimetüülamiin karbonüül-alfa asendisse, saagisega 82%
3. samm: guanidiini struktuur ja vinüüldimetüülamiin kuumutatakse atsetonitriilis pürimidiinituumade moodustamiseks, millele järgneb estri hüdrolüüs, mille tulemuseks on kaheastmeline saagis 78%
4. samm: amiidireaktsiooni viimane samm on sama kui marsruut 1, saagis 87%
Viide:
[1] Burns, CJ; Spencer, A.; Monaghan, KA hulgimüeloomiravi. WO 2012149602 A1, 2012.
[2] Zhu, C.; Xue, x.; Han, G.; Mao, Y.; Xu, J. Momelotiniibi uus ja praktiline süntees. J. Heterotsükl. Chem. 2017, 54, 2902–2905.
