Tuberkuloos on pika ajalooga haigus. Teadlased leidsid enam kui 9000 aastat tagasi iidsete inimeste säilmetelt tuberkuloosinakkuse jälgi. Inimkonna ajaloolistes dokumentides jääb see Mycobacterium tuberculosis'e põhjustatud nakkushaigus varjuliseks.
Tuberkuloosi antibiootikumide ja keemiaravi programmide ilmumisega ning BCG vaktsiini kaitsega 100 aastat näib tuberkuloos meie elust järk-järgult eemalduvat. Kuid ülemaailmses plaanis on tuberkuloos endiselt suur oht inimeste tervisele. Maailma Terviseorganisatsiooni raporti kohaselt diagnoositakse 2023. aastal äsja tuberkuloos 8,2 miljonil inimesel ja tuberkuloosinakkus sureb 1,25 miljonit inimest. Tuberkuloos on endiselt kõige suurema surmajuhtumiga nakkushaigus maailmas.
Nende hulgas on üha raskem bakterite resistentsus toonud kaasa tõsiseid väljakutseid tuberkuloosiravile. Näiteks 2020. aastal oli ravimresistentse tuberkuloosi ravi edukus vaid 63%; Seevastu 17%-l varem ravi saanud tuberkuloosihaigetest tekkis ravimiresistentsus. Seetõttu on uute tuberkuloosiravimite väljatöötamisel suur tähtsus raviaja lühendamisel, suremuse vähendamisel ja ravimresistentse tuberkuloosi progresseerumise edasilükkamisel.
Bakterite, sealhulgas Mycobacterium tuberculosis'e puhul on inosiin{0}}-monofosfaatdehüdrogenaas (IMPDH, bakterites tuntud ka kui GuaB) kasvuprotsessis ülioluline komponent. Guaniini nukleotiid on üks neljast nukleotiidist, mis moodustavad ribonukleotiide, ning on ka selliste võtmeprotsesside regulaator nagu translatsioon, signaaliülekanne ja rakkude jagunemine. Guaniini nukleotiidide sünteesi kiirust piirav tegur on GuaB. GuaB katalüüsib substraadi (inosiin-5'-monofosfaat) oksüdatsiooni, käivitades seeläbi guaniini nukleotiidide de novo biosünteesi.
Seetõttu ei saa bakterite normaalne kasv ilma GuaB osaluseta hakkama. Kui me suudame GuaB-d rakkudes inhibeerida, kas me saame patogeensete bakterite kasvu piirata?
Hiljuti ajakirjas Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters avaldatud uuringus juhtis Genentechi uurimisrühm heade ohutuse ja farmakokineetiliste omadustega dihüdrooksokinolooni GuaB inhibiitori väljatöötamist. Dokumendis juhitakse tähelepanu sellele, et pärast edasist optimeerimist eeldatakse, et sellised inhibiitorid kombineeritakse olemasolevate ravimeetoditega, et aidata välja töötada uusi tuberkuloosi raviskeeme.
